O desenvolvimento de biossimilares para indicações dermatológicas e outras tem sido uma área de desenvolvimento ativo.
Andrew Blauvelt, presidente do Oregon Medical Research Center, em Portland, Oregon, EUA, e ex-presidente do grupo de trabalho Biossimilares para o Conselho Nacional de Psoríase, forneceu uma revisão de conceitos-chave e desenvolvimentos recentes de biossimilares em dermatologia.
A Food and Drug Administration (FDA) dos EUA define um produto biosimilar como um produto biológico que é altamente similar a um produto de referência, apesar de pequenas diferenças nos componentes clinicamente inativos e sem diferenças clinicamente significativas em termos de segurança, pureza e potência. No entanto, como os biossimilares são criados usando diferentes linhas celulares e diferentes sistemas de cultura, eles não são 100% idênticos aos seus compostos originais e, portanto, não podem ser considerados bio-genéricos. Tal como acontece com os medicamentos genéricos, o objetivo de desenvolver biossimilares é reduzir o custo e aumentar o acesso aos fármacos biológicos para os doentes que mais necessitam deles. No entanto, a promessa de redução de custos ainda não foi totalmente realizada. Embora vários biossimilares tenham sido aprovados, poucos chegaram ao mercado devido aos esforços dos fabricantes de medicamentos originadores (originator) para estender a expiração da patente.
Os modelos de desenvolvimento clínico para biótopos originadores e biossimilares são surpreendentemente diferentes
Para os biológicos originadores, o investimento em pesquisa pré-clínica e analítica em modelos in vitro e em ratos é relativamente pequeno em comparação com ensaios clínicos; particularmente os ensaios de fase 3, que podem inscrever milhares de pacientes. O custo total do desenvolvimento de um medicamento biológico originador é estimado em US $ 1 B a US $ 2,25 B. Em contraste, a maior parte do investimento em biossimilares envolve estudos analíticos pré-clínicos comparando a molécula originadora com o biossimilar em relação à afinidade de ligação ao alvo, padrões de glicosilação, aditivos e outros parâmetros. Além disso, a exigência de aprovação limita-se a um estudo único, relativamente pequeno. Como resultado, o custo estimado para desenvolver um biossimilar é de US $ 250 milhões – cerca de um quarto a um quinto do desenvolvimento biológico original.
No processo de engenharia reversa usado para criar biossimilares, a estrutura proteica conhecida e a sequência de aminoácidos da molécula originadora é usada como ponto de partida. Trabalhando para trás, a sequência de DNA necessária para codificar para essa sequência de aminoácidos é identificada.
O processo de criação de um produto biológico é complexo
Os produtos biológicos são produzidos em cultura celular. Em primeiro lugar, a cultura celular é modificada para produzir proteínas recombinantes. A linha celular é cultivada num ambiente controlado, e o fármaco recombinante é extraído, purificado e formulado num produto acabado. O objetivo é o de criar um biossimilar com uma estrutura semelhante como o medicamento original, em termos de estrutura primária, as impurezas, estrutura biológica, a estrutura de ordem superior, e modificações pós-tradução, que envolvem alterações que ocorrem à proteína quando é segregada a partir da célula.
A integração de dados de múltiplos testes analíticos e funcionais lado-a-lado contra a molécula original fornece a melhor visão da biossimilaridade.
As mudanças na fabricação ao longo do tempo em uma molécula originadora podem levar à divergência; ou seja, alterações na natureza de um fármaco biológico ao longo do tempo. A biossimilaridade comparativa pós-comercialização não é necessária, razão pela qual alguns reguladores não endossam a permutabilidade de biossimilares e medicamentos originadores.
Outra área de incerteza é o potencial para que biossimilares múltiplos sejam aprovados com base nos mesmos medicamentos originadores. Esses biossimilares devem ser comparados com o fármaco originador, mas não entre si, o que pode levantar questões sobre se há diferenças significativas entre os biossimilares.
O FDA requer um mínimo de um julgamento de equivalência comparativa de avaliação para aprovação, e o biossimilar não precisa ser estudado para todas as indicações potenciais. Se o fármaco é considerado “altamente similar”, demonstra a equivalência em uma indicação-chave, e o mecanismo de ação é o mesmo em todos os estados da doença, a FDA pode usar a extrapolação de dados de uma indicação para outra para fornecer aprovação. Note-se, contudo, que os ensaios de equivalência de biossimilares bloqueadores de TNF estão sendo feitos principalmente na psoríase.
Em um estudo de equivalência, os parâmetros para a forma como o equivalente a droga precisa ser criado antes do estudo. Para demonstrar a equivalência, a resposta média e o erro de medida na avaliação da resposta clínica devem estar entre esses “postos de meta”. Se os resultados estiverem fora da margem de equivalência pré-especificada, o biossimilar não será aprovado. Estudos de equivalência são tipicamente simples no projeto, sem controle de placebo e um único comutador. Um exemplo é o ensaio ABP 501 usado para apoiar a aprovação do adalimumab biosimilar da Amgen.
Um biossimilar pode ser concebido como “permutável”, com o composto originador, se:
1) Demonstrar que se pode esperar que produza o mesmo resultado clínico que o produto de referência em qualquer dado paciente.
2) Demonstrar que não existe risco em termos de segurança ou diminuição da eficácia na comutação entre o biosimilar e o produto de referência. Esta designação requer dados de um estudo de permutabilidade em que os pacientes são alternados entre o biosimilar e o produto de referência pelo menos 3 vezes. O etanercept biosimilar de Sandoz é um biosimilar intercambiável designado.
Clinicamente, algumas das implicações associadas com o uso de biossimilares ainda não foram observadas. Existem preocupações quanto à extrapolação, ao impacto potencial das diferenças nas populações dos doentes em relação às indicações e à ausência de orientações da FDA sobre farmacovigilância específica para biossimilares.
A capacidade dos farmacêuticos para mudar de um produto de referência para um biosimilar com a aprovação do médico prescritor pode variar de estado para estado.
Fonte: AADHIGHLIGHTS
